工程菌，助力对抗癌细胞

人体免疫系统是一条强大的防御前线,可以有效阻挡癌细胞入侵。但是,癌细胞有许多不为人知的技术来逃避免疫系统的检测,而免疫疗法可以让我们的身体再次占据上风、增强免疫细胞能力并更好地对抗癌症。

合成生物学是生物科学在二十一世纪刚刚出现的一个分支学科,近年来发展很快。合成生物学的目的在于建立人工生物系统(artificial biosystem),让它们像电路一样运行。这两个领域看起来毫不相关,最近却被完美结合起来。

近日,瑞士提契诺大学生物医学研究所的科学家们,开发了一种基于合成生物学的微生物细胞疗法,让工程改造过的大肠杆菌菌株定殖到肿瘤内部,从而达到清除肿瘤的疗效。

在免疫疗法中,以免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1抑制剂等)及细胞疗法(CAR-T细胞疗法等)最为热门。虽然免疫疗法在对抗癌症方面展示出了巨大潜力,但低应答一直是一项挑战。

但是该方法能够持续地将肿瘤细胞的代谢废物氨转化成精氨酸,提高肿瘤组织内部精氨酸的浓度,从而增加肿瘤浸润性T细胞的数量,并且和抗PD-L1抗体实现协同效应。

具体来说,提高肿瘤微环境中的精氨酸浓度可以增强免疫检查点抑制剂抗PD-L1抗体的抗肿瘤响应。ArgR编码的精氨酸阻遏蛋白,能够负调控精氨酸合成途径上所有基因的表达。

因此,研究人员分别通过敲除ArgR以及整合抗精氨酸反馈抑制的突变体基因ArgAfbr,构建了能够有效地将氨用于精氨酸合成的工程菌株L-Arg。

结果发现,在瘤内注射后,相较于定殖ECN菌株,定殖了L-Arg菌株的MC38肿瘤细胞匀浆的精氨酸浓度更高。并且通过流式分选发现,L-Arg定殖72小时后肿瘤组织包含了更多的肿瘤浸润性T细胞。

此外,研究还发现,L-Arg和抗PD-L1组合疗法能够显著降低瘤重,延长荷瘤小鼠生存期,其中有74%的小鼠的肿瘤甚至可以被完全消灭。这一结果也表明了L-Arg菌株能够促进免疫检查点抑制剂的免疫疗法。

未来,该研究或可以为工程微生物疗法对肿瘤微环境进行代谢调控,从而增强免疫疗效的研究奠定基础。