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男孩小明（化名）出生后不久就被发现发育和活动都比同龄人迟滞，还伴有中枢神经系统、心脏、骨骼等多部位症状，三四年来辗转多地求医却无法确诊。不久前，小明来到中国人民解放军总医院刚刚成立的出生缺陷防控—救助一体化联合门诊，经过多学科专家会诊，初步诊断他患的是一种进行性肌营养不良出生缺陷疾病。
这是全国首家出生缺陷防控—救助一体化联合化门诊。与这个门诊一起“诞生”的还有2021年国家重点研发计划生殖健康及重大出生缺陷防控研究重点专项——“单基因病扩展性携带者筛查新技术研发临床应用评估及救助体系构建”。
该院医学创新研究部出生缺陷防控技术研究中心主任田亚平告诉科技日报记者：“我国高度重视出生缺陷防治工作，制定并逐步完善了出生缺陷防治相关法律法规和政策措施。然而，出生缺陷往往涉及多个学科，面临着诊断难、治疗贵的窘境。要解决这一问题，一方面需要多学科联合诊治，另一方面还需要依靠科技进步不断加大科研成果的转化。”
我国出生缺陷病例总数庞大
先天性心脏病、肢体残疾、唇腭裂……近年来，这些疾病已经引起越来越多的人关注。而这些疾病有一个共同的名字——出生缺陷。
出生缺陷由先天性、遗传性或不良环境等因素引起，患儿出生时就存在各种结构性畸形和功能性异常,通常包括先天畸形、染色体异常、遗传代谢性疾病，以及功能异常如盲、聋和智力障碍等，部分症状甚至会延迟到成人时期才表现出来。
对此，田亚平说：“提起出生缺陷，很多人都觉得这是婴幼儿才会得的病。但是大家不知道的是，很多与出生缺陷有关的疾病往往到成年，甚至老年才会发病。出生缺陷病种多，病因复杂，涉及的学科非常多，目前已知的出生缺陷已超过8000种。”
记者了解到，我国出生缺陷率为5.6%，与世界中等收入国家平均水平接近，高于美国的3%，但由于人口基数大，每年新增出生缺陷病例总数庞大。以全国住院分娩活产数估算，全国每年新增出生缺陷患儿约80万—100万例，只有30%的患儿可以被治愈或纠正，30%的患儿出生后死亡，生存的患儿中约40％将成为终身残疾。
“出生缺陷不仅影响儿童的生命健康和生活质量,也影响整个国家的人口素质和经济社会的健康可持续发展。”田亚平说。
对出生缺陷采取三级防控体系
近年来，国家卫健委领导卫生健康部门、残联和基金会等社会组织，围绕孕前、孕期及产后三级防控作了大量工作并取得了较大成效。
国家卫健委妇幼司司长宋莉此前对媒体介绍，做好一级预防，主要是通过婚前医学检查、健康教育、孕前优生健康检查，增补叶酸预防神经管缺陷等措施把好第一道关口。积极推进二级预防，就是把好孕期关。国家卫健委专门制定了医疗机构开展产前筛查和产前诊断的技术标准和相关规范指南，特别是针对孕妇外周血中胎儿游离DNA进行的21—三体综合征等检测，加强了规范管理。三级预防指的是新生儿的疾病筛查，包括新生儿遗传代谢病的筛查和新生儿听力障碍的筛查。
“十二五”以来，我国还进一步加大出生缺陷防控财政支持力度，开展了新生儿遗传代谢病筛查补助项目，耳聋、先天性心脏病等结构畸形救助项目，不仅大大提高了出生缺陷患儿诊断率和治疗率，同时减轻了出生缺陷家庭的经济负担。
“在国家的高度重视下，我国的出生缺陷三级防控体系已经比较完善，但由于医疗和经济发展的区域不平衡，三级防控在部分边远地区无法实施。”田亚平说，“因此，我们在上级支持下，开展出生缺陷防控—救助一体化联合门诊，推进出生缺陷防控体系与干预救助服务体系的深度融合，切实保障出生缺陷高危人群全链条全生命周期的防控。”
新技术可精准狙击出生缺陷
“虽然我国三级防控取得了很大成效，但由于各种原因，近年来我国出生缺陷绝对数量仍在增加，整体出生缺陷发生率并未下降，出生缺陷防控形势依然严峻，应用新技术进行单基因病携带者筛查，将出生缺陷防控关口提前是进一步降低出生缺陷的突破口。”中国人民解放军总医院妇产医学部教授卢彦平对记者表示。
她介绍，针对遗传性出生缺陷疾病，传统的检测技术如核型分析、荧光原位杂交（FISH）和聚合酶链式反应（PCR）等，由于技术的局限性，检测范围有限，对于单基因病的诊断在发现疾病新的变异位点方面效率较低。随着生命科学进入基因组学时代，基因测序成为遗传性出生缺陷疾病的主要检测手段。基因测序技术从第一代发展到了第三代，大大节约了遗传性出生缺陷疾病的检测时间和费用。
卢彦平说：“遗传生物技术检测以及生物信息学的快速发展，不仅可以帮助已经发生遗传相关的出生缺陷疾病家庭明确诊断病因，通过生育指导干预，助其生育健康后代，还可以对健康人群进行携带者筛查，提前关口防控出生缺陷疾病的发生，彻底阻断致病基因的传递。”
传统的携带者筛查只局限于特有人群特有疾病开展。但2009年欧美开始进行扩展性携带者筛查（ECS）研究，在妊娠前或妊娠早期通过检测表型正常的夫妇是否携带有常染色体或X连锁隐性遗传病相关的基因突变，进行生育风险评估，指导生育决策，达到降低出生缺陷率的目的。
该筛查模式的“扩展”主要体现在单一病种向多病种、单一种族向多种族、高危人群向普通人群的扩展，即可以不针对特定人群、种族或地域，一次性筛查多种遗传病，因此效率高，成本低。
经过十几年的发展，欧美多国发表了在孕前/产前进行扩展性遗传病携带者筛查的指南和声明建议，部分国家将扩展性携带者筛查纳入医疗体系。我国该技术研究虽然起步晚，但研究结果也充分显示其在出生缺陷防控中的价值。
“通俗点来说，扩展性携带者筛查技术可以通过一次抽血，同时筛查上百种单基因遗传病，能发现夫妻双方均不患病，但是由于携带致病基因，后代有发病几率的单基因疾病，进一步可以进行生育指导干预，避免生育出生缺陷患儿。”卢彦平说。
在有关部门支持下，2021年国家重点研发计划生殖健康及重大出生缺陷防控研究重点专项——“单基因病扩展性携带者筛查新技术研发临床应用评估及救助体系构建”正式立项，卢彦平担任首席科学家。
“与发达国家相比，我国扩展性携带者筛查研究起步晚、进展慢，现有的扩展性携带者筛查技术单一，没有整合多种检测技术进行不同变异的精准检测。”卢彦平介绍，因此该项目要建立适用于我国国情的扩展性携带者筛查基因组合及检测体系，研发高效整合基因诊断平台和分析技术，完善单基因病扩展性携带者筛查遗传咨询体系，并推进建立常见严重单基因病筛查诊疗指南及救助体系。
“扩展性携带者筛查能从源头精准有效地防控单基因病的首次发生。希望基于我们项目的深入研究，使更多的老百姓真正受益，推进我国的出生缺陷防控迈上新台阶。”卢彦平说。
