阻止结直肠癌进展 研究揭示下丘脑催产素神经元关键作用

在全球范围内，结直肠癌是第三大常见的恶性肿瘤，并且是癌症死亡的第二大原因。流行病学研究表明，全球每年有180万结直肠癌新发病例，并且有90万患者死于这种恶性肿瘤。因此，研究结直肠癌发生、发展的机制，是探索新的治疗方法的关键。

近日，华中科技大学张果教授、江漫教授与中国医学科学院肿瘤医院徐宁志研究员、刘梅副研究员合作在eLife杂志上发表研究论文，为治疗结直肠癌提供了新的理论依据。

该团队综合运用化学遗传学、药理学、电生理技术、基因工程小鼠与结直肠癌小鼠模型，揭示了下丘脑室旁核（Paraventricular nucleus, PVN）中的催产素（Oxytocin, Oxt）神经元在调控小鼠结直肠癌进展中的关键作用。

该团队在本项工作中发现，损毁下丘脑室旁核的Oxt神经元能够促进小鼠溃疡性结肠炎相关的结直肠癌的进展。反过来，激活Oxt神经元能够抑制小鼠结直肠癌的进展（见下图）。

▲利用化学遗传学方法活化下丘脑室旁核催产素神经元，能够抑制小鼠结直肠癌的进展（图片来源：参考资料[1]）

进一步对机制的研究显示，激活Oxt神经元的抗肿瘤效果依赖于其在中枢神经系统中的作用。在体电生理实验显示，激活室旁核Oxt神经元能够抑制交感神经节CG-SMG中的神经元活性；而切断CG-SMG的节前神经纤维，则显著减弱Oxt神经元对CG-SMG中神经元活性的调节（见下图）。此外，激活β2肾上腺素能受体使激活室旁核Oxt神经元的抗肿瘤作用明显减弱。

▲室旁核催产素神经元调控CG-SMG中神经元活性的信号通过交感神经的节前神经纤维传递（图片来源：参考资料[1]）

该研究发现，颅内注射雷公藤红素（celastrol）可通过激活Oxt神经元，抑制小鼠结直肠癌进展。雷公藤红素的抗肿瘤作用在Oxt神经元缺失的小鼠中明显减弱，提示其对结直肠癌的抑制作用起码部分依赖于室旁核Oxt神经元。此外，中枢雷公藤红素治疗能够抑制CG-SMG中交感神经元的活性；激活β2肾上腺素能受体能够显著减弱中枢雷公藤红素的抗肿瘤作用。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Susu Pan et al., (2021) Stimulation of hypothalamic oxytocin neurons suppresses colorectal cancer progression in mice. eLife DOI: 10.7554/eLife.67535