癌细胞的小秘密被找到 再也躲不过抗癌疗法的追杀了！

抗原嵌合受体T细胞（CAR-T）是一种经过改造，能够靶向肿瘤特异性抗原的T细胞。目前，CAR-T细胞已经成为治疗血液肿瘤的强大工具，但是它们在应对实体瘤时却仍心有余而力不足。

通常来说，许多肿瘤生长所需的蛋白主要集中在肿瘤细胞的细胞核内，很少会出现在细胞表面。而这对依赖识别肿瘤表面分子的CAR-T来说，是非常大的阻碍。

不过细胞内部的蛋白仍然有一定机会通过主要组织相容复合物（MHC）呈递到细胞表面供免疫系统识别，这是演化过程中细胞提示细菌或病毒入侵的一种方式。

现实情况下，肿瘤细胞很大部分会依赖基因突变来改变信号通路，但仍然会有小部分突变的蛋白有可能通过MHC出现在细胞表面，这给了我们一个绝佳的机会来帮助免疫系统锁定靶标。

根据《自然》上的一项新研究，来自费城儿童医院（CHOP）的研究者利用这一特性研制出了一种新的多肽中心CAR-T细胞（Peptide Centric CAR-T）。

研究主要关注的是同样在儿童癌症中常见的神经母细胞瘤。现在治疗这一癌症的方法包括化疗、放疗以及手术切除，但患者经常会面临复发。而神经母细胞瘤的突变负荷不高，MHC表达量很低，因此免疫疗法也难有下手的目标。

研究的主要作者，CHOP的儿童肿瘤学家John M. Maris博士推测，仍然会有极小部分和肿瘤生长有关的多肽会呈递到细胞表面。为此，他们单独分析了神经母细胞瘤的MHC分子，并且进行了3轮精细化筛选。他们首先要做的就是找到哪些多肽被呈递，它们的丰度又是多少。

▲研究流程示意图（图片来源：参考资料[2]）

在找到这些多肽后，Maris博士和同事根据实验室过往累积的一些基因数据库，将它们与正常组织MHC呈递的多肽进行比较，从而挑选出了丰度高，神经母细胞瘤特异性的多肽。

最后，剩下的这些特异性多肽中，只有那些与肿瘤生长和特性基因息息相关的多肽才会被保留下来，成为最终的候选靶标。这样多轮筛选过后，一种能够显示神经母细胞瘤存在，由MHC呈递的多肽分子就能改造到CAR-T上去了。

根据Maris博士的发现，他们找到了一种非突变型的多肽，它来自PHOX2B基因，这是一种神经母细胞瘤的转录调控因子，也是癌细胞生存的必须基因，大约只占MHC多肽的2%-3%。

通过与抗体研发公司Myrio Therapeutics的合作，他们设计出了可以靶向这一目标的多肽中心CAR-T。在肿瘤小鼠中的测试结果显示，这种全新的CAR-T能够完全清除掉小鼠体内的神经母细胞瘤。

注：原文有删减

参考资料：

[1]CHOP researchers develop a new class of CAR-T cells that target previously untargetable cancer drivers. Retrieved Nov 4th, 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/933347

[2]Yarmarkovich, M., Marshall, Q.F., Warrington, J.M. et al. Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04061-6