细胞修复延寿“循环系统”机制首次揭示

美国匹兹堡大学研究人员在最新一期《自然》杂志上揭示了一个与衰老和阿尔茨海默病等众多疾病有关的重要问题，他们首次描述了一种细胞修复受损溶酶体的途径——磷酸肌醇引发的膜束缚和脂质转运。这一发现是理解和治疗由渗漏溶酶体驱动的衰老相关疾病的重要一步。

溶酶体是一种通过回收细胞垃圾来延长其寿命的结构。作为细胞的循环系统，溶酶体含有有效的水解酶，可降解分子废物。这些内容物被一层膜隔开，使它们不会损坏细胞的其他部分，膜的作用就像危险废物设施周围的铁丝网栅栏一样。这种栅栏可能会断裂，但一个健康的细胞会迅速修复受损的部分。

溶酶体膜渗漏，技术上称为“溶酶体膜通透性”（LMP），与一系列衰老相关疾病有关。例如，tau纤维从受损的溶酶体中泄漏是阿尔茨海默病进展的关键一步。

为了进一步了解溶酶体修复的核心机制，研究人员首先破坏了实验室培养细胞中的溶酶体，然后测量了其表面特异性富集的蛋白质。结果发现，一种名为PI4K2A的酶在几分钟内就会积聚在受损的溶酶体上，并产生高水平的信号分子磷脂酰肌醇4-磷酸（PtdIns4P）。

研究人员称，PtdIns4P就像一面旗帜，它告诉细胞麻烦来了。然后，这个警报系统会进一步召集一组ORP家族蛋白。ORP蛋白的一端与溶酶体上的PtdIns4P结合，另一端与内质网结合。内质网是参与蛋白质和脂类合成的细胞结构，它就像毯子一样包裹着溶酶体。正常情况下，内质网和溶酶体几乎不接触，但研究人员发现，一旦溶酶体受损，它们会“相互拥抱”。

通过这种“拥抱”，ORP家族蛋白进一步将胆固醇和磷脂酰丝氨酸（PS）脂质从内质网运送到溶酶体，帮助修补溶酶体膜的漏洞。溶酶体上的PS还激活ATG2蛋白，它就像一座桥梁，将其他脂类转移到溶酶体，这是修复过程的最后一步。