Sotrovimab获FDA紧急使用授权 “广谱”治疗轻中度 COVID-19

5月26日，美国FDA授予COVID-19单抗药物sotrovimab紧急使用授权（EUA），用于病毒检测为阳性、有高风险发展为严重COVID-19（包括住院和死亡）的轻度至中度成人和青少年（12岁及以上，体重至少40公斤）患者【1】。

Sotrovimab是由葛兰素史克（GSK）与Vir Biotechnology（以下简称Vir）公司合作开发的一款中和抗体。此次批准，将为对抗COVID-19大流行提供另一种有效的治疗方案。

中和抗体——抗击新冠的“新利器”

在抗击新冠疫情的疗法开发方面，中和抗体的开发一直是研发的重心之一【2】。

中和抗体通过与新冠病毒的刺突蛋白相结合，可以阻止新冠病毒感染细胞。它们不但可以用于治疗受到新冠病毒感染的患者，而且能够作为预防性疗法，给容易受到感染的高危人群提供被动免疫能力。

与疫苗相比，它的优势在于在接受注射后能够立即生效，并且对那些可能不能对疫苗产生足够免疫应答的人群（包括一些老年人和免疫系统受到抑制的患者）同样有效。

Sotrovimab中和抗体的发现

Sotrovimab是一种具有双重作用的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）单克隆抗体。2003年，科学家们在分析一名感染SARS-CoV-1的康复患者记忆B细胞时发现了一款名为S309的中和抗体。

它与刺突蛋白的抗体结合域（RBD）上一个高度保守的表位结合，不但具有中和SARS-CoV-1的活性，还表现出中和新冠病毒和其它多种冠状病毒的能力。S309就是如今获得FDA紧急授权的sotrovimab的前身。

高度保守的表位作为中和抗体开发靶点

研究人员发现，S309与新冠病毒S蛋白（S蛋白帮助病毒进入人体细胞）结合的表位在新冠病毒中非常保守。迄今为止报道的11839个新冠病毒分离株（isolate）中只有4株在这一表位上出现突变。

研究认为这4个病毒株上出现的突变并不影响S309与S蛋白的结合。而且，S309抗体结合的氨基酸在其它冠状病毒家族中也高度保守。S309可能覆盖所有相关冠状病毒家族，这意味着即使新冠病毒继续演变，它也很难克服S309的中和活性。在新冠突变病毒不断出现的今天，一款具有“广谱”效力的中和抗体无疑为治疗COVID-19增添了有力的工具。

通过优化Fc端，延长半衰期，增强主动免疫

疫苗通过激发人体的适应性免疫反应，让人体产生针对新冠病毒的抗体和免疫细胞反应，我们称之为“主动免疫”。而中和抗体则能够通过与病毒结合，起到阻止它们进入和感染细胞的作用，我们称之为“被动免疫”。主动免疫产生过程较慢，但是可能更为长久，被动免疫见效更快，但是可能持续时间较短。

为了克服持续时间短的难题，在sotrovimab的开发过程中，通过利用XmAb抗体工程化技术，将sotrovimab单克隆抗体的Fc端进行了进一步优化，不仅延长了中和抗体的半衰期，而且赋予了sotrovimab促进树突状细胞（dendritic cells）成熟和激活CD8阳性T细胞的能力。这让这些抗体有了与疫苗类似的增强主动免疫反应的潜力，从而可能进一步延长对病原体的保护能力【3】。

因疗效太好，提前终止III期临床试验

今年3月份，Vir公司和葛兰素史克联合宣布，基于对sotrovimab（VIR-7831）积极的中期分析结果，独立数据监督委员会（IDMC）建议提前终止sotrovimab用于治疗高风险COVID-19患者的III期临床试验。

在这一临床试验中，总计583名患者接受了sotrovimab单药疗法或安慰剂的治疗。这些患者住院风险是平均水平的3倍，死亡风险是平均水平的2倍。中期分析结果表明，在接受治疗后的29天里，sotrovimab组患者的住院或死亡风险与对照组相比，降低85%（p=0.002）【4】。

“广谱抗毒”，对多种新冠变体保持活性

随着COVID-19疫情的持续，新冠病毒不断产生新突变株，CHMP（人用医药产品委员会）还审评了几项体外研究的数据，活病毒和假病毒体外检测数据显示，sotrovimab对多个受到关注的流行突变体保持活性，包括最初在巴西发现的P.1变体、美国加利福尼亚州发现的B.1.427/B.1.429变体、南非发现的B.1.351变体、英国发现的B.1.1.7变体、纽约发现的B.1.526变体和印度发现的B.1.617变体【5】。

目前，多种受到关注的突变病毒株携带的基因突变已经表现出逃避抗体中和活性的潜力。因此，对突变病毒株免疫逃逸能力的追踪对中和抗体疗法开发非常重要，而sotrovimab选择了高度保守的表位作为中和抗体开发的靶点，避免了突变体免疫逃逸。中和抗体在治疗早期COVID-19患者和暴露后预防环境下取得的快速成功得益于此前积累的快速分离人类单克隆抗体的经验，多种优化抗体Fc端的手段，以及在抗体生产过程方面的进步。

在COVID-19流行之际，我们预祝更多新冠疫苗和疗法的开发传来捷报，早日帮助控制疫情，让世界人民回归正常生活。

参考：

1.FDA authorizes Vir-GSK antibody as variants threaten Eli Lilly mAb；

2.Identification and Characterization of a Potential Therapeutic COVID-19 Antibody by Vir Biotechnology Published in Nature. Retrieved May 18, 2020, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/05/18/2034778/0/en/Identification-and-Characterization-of-a-Potential-Therapeutic-COVID-19-Antibody-by-Vir-Biotechnology-Published-in-Nature.html；

3.Fozouni et al., Direct detection of SARS-CoV-2 using CRISPR-Cas13a and a mobile phone. medRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.28.20201947；

4.Vir Biotechnology and GSK announce VIR-7831 reduces hospitalisation and risk of death in early treatment of adults with COVID-19. Retrieved March 11, 2021, from https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/vir-biotechnology-and-gsk-announce-vir-7831-reduces-hospitalisation-and-risk-of-death-in-early-treatment-of-adults-with-covid-19/；

5.Vir Biotechnology and GSK announce VIR-7831 reduces hospitalisation and risk of death in early treatment of adults with COVID-19. Retrieved March 11, 2021, from https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/vir-biotechnology-and-gsk-announce-vir-7831-reduces-hospitalisation-and-risk-of-death-in-early-treatment-of-adults-with-covid-19/.