消灭癌细胞“帮凶” 阿斯利康、天境生物等都在开发这类新疗法

近日，中国生物医药企业在CD73靶向疗法领域迎来了诸多新动态：6月1日，复宏汉霖宣布其CD73单抗临床试验获得美国FDA批准；5月20日，天境生物宣布其CD73抗体临床研究数据成功入选本年度ASCO大会“Top 12”研究摘要；5月17日，德琪医药宣布获得了一款CD73小分子抑制剂的全球权益。

这一系列动态再次引起了业界对CD73这个靶点的广泛关注。“CD73是肿瘤免疫治疗领域的一个新兴靶点，尽管全球范围内尚无CD73靶向疗法获批，但包括我们的CD73抗体在内的许多CD73靶向疗法正在开展临床研究，且取得了初步的积极结果。业界对这个靶点寄予非常大的期望，希望能够尽快看到最新的研究数据。”天境生物创始人兼董事长臧敬五博士日前在接受药明康德内容团队采访时表示。

公开资料显示，全球范围内，包括百时美施贵宝（BMS）、阿斯利康（AstraZeneca）、天境生物、复宏汉霖、康方生物等在内的许多公司，都在开发靶向CD73的抗体或小分子抑制剂。那么，CD73与肿瘤之间到底是什么关系？CD73靶向疗法又有望解决当前肿瘤治疗中面临的哪些难题呢？

CD73：癌细胞“逃命的帮凶”

在介绍CD73之前，我们先来了解下肿瘤微环境。肿瘤之所以难以被攻克，一大关键在于它们会形成抑制免疫力的“微环境”。肿瘤微环境（TME）就像一把保护伞，让诸如PD-1/PD-L1抑制剂之类的免疫疗法也对肿瘤无可奈何。CD73就是在肿瘤微环境免疫抑制中发挥重要作用的一份子。

根据公开资料，CD73是催化单磷酸腺苷（AMP）向腺苷转化的限速酶，它在癌细胞，以及调节性T细胞、效应T细胞、自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、B细胞等多种免疫细胞上均有表达。CD73介导的腺苷通路是肿瘤微环境中先天性免疫和适应性免疫的关键调节剂。它的主要功能是与CD39协同将细胞外ATP转化为腺苷，以限制过度免疫反应。在病理生理条件下，CD73水解产生的腺苷可通过炎症、缺血和缺氧保护组织免受破坏。

然而，狡猾的肿瘤细胞却利用CD73介导的腺苷生成机制来逃脱免疫系统的攻击。研究表明，在恶性胶质瘤、黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、乳腺癌和膀胱癌等多种肿瘤中，都有CD73的表达。作为一种新型的免疫抑制蛋白，CD73的表达和活性与许多肿瘤的侵袭性和转移密切相关。在肿瘤的增殖、细胞间粘附/迁移、血管生成和转移等方面，CD73均起着重要的作用。此外，研究发现，CD73的表达还与患者的预后不良和对治疗药物的反应不佳有关。

▲CD73在肿瘤微环境中介导的免疫抑制作用（图片来源：参考资料[3]）

全球多款CD73靶向疗法迈入临床

鉴于CD73在肿瘤生长和转移中的关键作用，它已成为肿瘤免疫疗法领域的热门靶点之一。全球范围内，正在开发的CD73靶向疗法主要包括CD73单抗、CD73双抗、以及CD73小分子抑制剂等几类。

在CD73单抗领域，目前已有多款在研药物进入或即将进入临床开发阶段，包括BMS的BMS-986179、阿斯利康的oleclumab（MEDI9447）、Corvus Pharmaceuticals 的CPI-006、Surface Oncology的NZV930（又名SRF373）、天境生物的uliledlimab（TJD5）、康方生物的AK119、复宏汉霖的HLX23等等。其中，多款候选药物已在临床研究中取得了积极的数据。

在即将召开的2021年ASCO年会上，天境生物CD73抗体uliledlimab的美国1期临床数据成功入选“Top 12”研究摘要，将在大会期间获得ASCO学术委员会的点评。谈及CD73抗体药物的优势，臧敬五博士表示：“对于CD73这样的靶点，它在肿瘤内部的表达较大，是一个腺苷（Adenosine），使用抗体手段的效果通常认为比较有优势。一方面抗体的作用机制是非竞争性的，可以直接抑制且完全抑制CD73的活性。另一方面，抗体和CD73之间的相互作用持续时间也更为持久。这也是行业的一个共识。”

与此同时，靶向CD73的小分子抑制剂研究领域也取得了重要进展。2021年1月，Arcus Biosciences公司宣布，其AB680在治疗转移性胰腺癌的早期临床试验中获得积极初步数据：AB680与化疗和抗PD-1抗体联用，一线治疗胰腺癌达到41%的客观缓解率，优于标准疗法的历史表现。在中国，也有一些公司在关注该领域。例如，德琪医药已于2021年5月与Calithera Biosciences达成合作，获得了后者在研CD73小分子抑制剂在全球范围的独家开发和商业化授权。

此外，还有一些公司在探索靶向CD73的双特异性抗体。例如，吉利德科学（Gilead Sciences）开发的GS-1423是一款靶向CD73和TGF-β的双特异性抗体，康方生物开发的AK123是一款可同时靶向PD-1和CD73的双特异性抗体等等。

联合疗法是主要研发方向

综合来看，联合治疗仍是CD73靶向疗法目前的主要开发方向，尤其是与PD-1/L1抑制剂的联用。众所周知，目前仍然有很多肿瘤患者对PD-1/L1抑制剂无反应。此外，还有部分患者在接受PD-1/L1抑制剂治疗后会产生耐药性。研究发现，产生这一现象的一个主要原因是——患者体内的免疫细胞被肿瘤微环境所抑制。

“CD73抗体和PD-1/L1抑制剂联用，有望将‘冷肿瘤’变为‘热肿瘤’，攻克大部分患者对PD-1/L1抑制剂无响应、或者治疗后出现耐药性的难题。”臧敬五博士指出。

他还特别强调了CD73抗体与其它治疗方案的联用潜力：“除了PD-1/L1抑制剂，CD73和其它通路的小分子也会有协同作用，这点已在我们现有的临床前数据中得到了验证。”据他介绍，天境生物已经在探索CD73与小分子联用治疗实体瘤的效果，有望在今年下半年或2022年初启动这样的临床研究。

▲CD73靶向疗法的联合治疗策略（图片来源：参考资料[3]）

根据2020年发表在Current Opinion in Pharmacology上的一篇综述，CD73靶向疗法具有与许多疗法联合治疗多种癌症的潜力，不仅包括免疫检查点抑制剂（抗PD-1/L1抗体、抗CTLA-4抗体等）、靶向药物（A2AR拮抗剂、抗ErbB2单抗、EGFR靶向疗法等），还包括免疫激动性抗体（抗4-1BB抗体，抗OX40抗体等）、放/化疗、过继T细胞疗法（CAR-T等）等等。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Achim K. Moesta , Xian- Yang Li and Mark J. Smyth.(2020). Targeting CD39 incancer. Nature Reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/ s41577-020-0376-4

[2]Chen, Siqi, Wainwright,Derek A et al.(2019). CD73: an emerging checkpoint for cancer immunotherapy.Immunotherapy . doi:10.2217/imt-2018-0200

[3]Roh, Meejeon, Wainwright,Derek A et al. (2020). Targeting CD73 to augment cancer immunotherapy.Current Opinion in Pharmacology. doi:10.1016/j.coph.2020.07.001

[4] 各公司官方新闻稿及资料