大型中性氨基酸或对大脑发育起到重要作用

大脑发育包括一系列协调的步骤，主要由我们的基因指导。这些步骤中，大脑神经元的正确定位和功能至关重要，否则会导致严重的神经病理学后果。虽然协调这一程序的基因突变通常与神经发育障碍有关，但是营养缺乏或营养不良也会影响大脑发育。然而，特定营养素的重要性和代谢在大脑发育中的作用仍然知之甚少。

Gaia Novarino教授和他的团队在奥地利科学技术研究所现在已经解决了这个大脑之谜。在与维也纳的几所大学的合作中，他们分析了老鼠大脑中的这种营养程序后发现，一组氨基酸（包括色氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸）在大脑发育的某些阶段起着关键作用。通过神经元缺失这些氨基酸导致出生后的严重影响。这些小鼠出现了小头症——大脑体积减小，并持续到成年期，最终导致长期的行为变化，好比在孤独症谱系障碍中观察到的行为变化。相关研究成果于2023年3月29日在线发表在《细胞》杂志上已发布。

追踪营养物

代谢物是当我们分解食物为身体提供能量时产生或使用的物质。在这些代谢产物中，大型中性氨基酸的代谢产物引起了科学家们的关注。它是一种人体无法合成的必需氨基酸，必须通过食物进行摄取。

这篇论文的第一作者、奥地利科学技术研究所的博士生说：“通过检查大脑发育过程中代谢物的水平，这些物质在出生后的神经发育阶段显得尤为重要。此前，Novarino的团队发现了一种新形式的孤独症，患者无法将大型中性氨基酸转移到大脑中，这是由于一种名为SLC7A5的基因存在遗传缺陷。

缺乏LNAA导致大脑变小

这些研究人员进行了条件删除实验，以产生突变小鼠系。将这些品系与健康小鼠进行比较，可以评估基因敲除是否会导致特征性状的改变。

在新的研究中，Novarino的团队删除了Slc7a5基因，该基因携带表达将大型中性氨基酸带入神经元的转运蛋白的指令。换句话说：神经元缺乏的氨基酸是没有必要的。在胚胎阶段，大脑的形成似乎是好的。然而，出生后，神经元开始受到低水平大型中性氨基酸的影响。在此期间，由于大脑皮质的厚度减少，突变小鼠与健康小鼠相比出现了小头畸形。

神经元的死亡

为了更深入的了解，这些研究人员采用了一种方法来标记和操纵单个神经元。他们发现大脑皮质上层的大部分神经元在出生后的头几天内消失，这些细胞正在死亡。结果发现，缺乏大型中性氨基酸的神经元活动性较低。研究人员表示：“不能正常放电的神经元在出生后不久就被淘汰。这就像自然选择，只有最适合的细胞才能生存。”

行为的长期变化

过了这一关键时期，神经元死亡率和活动恢复正常。然而，较小的大脑尺寸会一直持续到成年。突变小鼠开始表现出一些行为异常，包括运动障碍、社交障碍和多动。虽然不能完全重现，但这些行为模式与SLC7A5基因突变的患者非常相似，这些患者也表现出小头症、孤独症和运动障碍。

研究人员表示：“我们的研究详细地证明，即使新陈代谢和营养供应的微小变化也会对大脑的发育和功能产生严重的后果。”

参考文献:

Lisa S. Knaus et al. Large neutral amino acid levels tune perinatal neuronal excitability and survival. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.037.