反客为主：小分子合成受体征服耐药菌

最近以色列科学家发现一类小分子合成受体（也叫分子镊）可以抑制耐药葡萄球菌的生物膜生成、促进已有生物膜的降解，从而令免疫细胞更容易进入菌群、清除这些细菌（Inhibition of Staphylococcus aureus biofilm-forming functional amyloid by molecular tweezers: Cell Chemical Biology）。这两个分别叫做CRL01、CRL05的分子镊与细菌分泌的一个类似粉状蛋白、叫做PSMα1的多肽结合，影响保护菌群生物膜的动态平衡。这两个化合物工作机制不同，CRL01主要与赖氨酸氨基结合、CRL05则依靠疏水相互作用。

药源解析

分子镊并非全新概念、这是所谓超分子领域的一个分支，2016年诺贝尔化学奖就是授予这个领域的另一个叫做分子机器的分支。分子机器可算是更复杂的分子镊，如果有能量输入可以做一些简单操作、当然都是在分子水平。小分子药物通常只是靠与天然配体的结构相似性与复杂生物分子的结合腔结合，类似住店的旅客。最近BCL抑制剂和Kras抑制剂的先后上市令所谓的蛋白蛋白相互作用（PPI）也成为一个成药前沿，这个领域药物和靶点结构复杂程度势均力敌、平起平坐。分子镊则反客为主，其生物靶点是结构相对简单的片段、但药物携带复杂的结合腔。太阳底下无新事，这个工作机理也并非首创。著名的抗生素万古霉素就是一个分子镊，与细胞壁的d-ala-d-ala结合而中断细胞壁的形成。当然万古霉素是筛出来的，但CRL01、CRL05是理性设计而来、摆脱了靠天吃饭的窘境。

这个CRL01是个广谱赖氨酸结合受体，此前已经在动物模型显示可以干扰粉状蛋白和突触核蛋白（synuclein）的聚合，所以可能用于治疗阿尔茨海默和帕金森氏症。当然这类合成受体因为分子小、任务重，所以对结构复杂性要求比较严格。这令其它性质比如半衰期、溶解度等优化障碍增加，除了筛出来的万古霉素好像还没有进入临床的合成受体药物。另外胞外靶点可以用更成熟的生物药如抗体和融合蛋白，这些药物也可算是受体、而抗原和分泌信号多肽可算配体。小分子的优势是胞内靶点，但合成受体要进入细胞膜需要非常高强度的优化。

去年的新冠令大众切身感受到了传染病的威力。与随机出现的新型病毒感染不同，耐药细菌的出现是必然的事情、因为抗生素没有变但细菌不断在变。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）已经是严重威胁人类生命的传染源，现在美国每年有2万人死于MRSA。更严重的是对多数抗菌素耐药的超级细菌感染时有发生，五年前美国已经出现一例对所有13类抗生素都耐药的病例。两年前一个叫做C.auris的超级耐药真菌也曾引起不大不小的恐慌，但新冠的出现暂时抑制了这些传染力较差、致死性更强传染病的流行。小分子药物最近因为制药业向专科病药物倾斜收到各种新技术的挤压，通过参与抗体药物的ADC和蛋白降解技术且战且退、现在开始站稳脚跟，但是要再回到普天之下莫非王土的时代必须要有更多突破。这些耐药菌的威胁肯定会卷土重来，在抗感染领域小分子药物还是有独特优势的、但也需要合成受体这样创新技术的赋能。