肿瘤中性粒细胞重编程路径揭示

上海交通大学医学院附属仁济医院、上海市免疫治疗创新研究院黄来源团队，解析了肿瘤中性粒细胞的特定分化途径，同时鉴定出可区分不同分化途径的肿瘤中性粒细胞的表面标志物，有望为靶向中性粒细胞的肿瘤免疫治疗提供新靶点和新思路。相关研究成果近日在国际期刊《科学》在线发表。

中性粒细胞是骨髓和血液中比例最高的白细胞。在机体应对外界感染和损伤的免疫应答中，它能够被迅速招募进入受损组织，发挥关键的免疫调节功能。近年来的研究表明，在癌症等病理情况下，肿瘤组织中的中性粒细胞浸润程度，与患者免疫治疗抵抗和不良预后紧密相关。但肿瘤内中性粒细胞的分化发展途径及其促进肿瘤生长的功能机制仍未明晰，极大限制了基于中性粒细胞的肿瘤免疫治疗靶点的研发。

利用单细胞转录组测序技术，研究团队发现，原位胰腺癌小鼠模型肿瘤微环境中的中性粒细胞存在T1、T2和T3三个亚群，转录组水平有别于骨髓、脾脏和外周血中性粒细胞。其中，T1和T2中性粒细胞分别来自未成熟和成熟的中性粒细胞的过渡性群体，经过进一步重编程可融合为终末分化的T3中性粒细胞的状态。肿瘤内未成熟和成熟的中性粒细胞，均带有T3细胞群的特异性染色质可及性特征和转录因子活性。这表明无论中性粒细胞是否成熟，进入肿瘤组织的中性粒细胞均具有启动重编程的能力。

研究团队进一步鉴定出可用于区分肿瘤重编程的T3中性粒细胞的表面标志物dcTRAIL-R1。中性粒细胞进入肿瘤微环境或用肿瘤培养上清处理后，均可上调dcTRAIL-R1表达，并伴有T3中性粒细胞的特异性基因特征表达升高。

此外，肿瘤内中性粒细胞的半衰期较外周血中性粒细胞显著增加。而当中性粒细胞进入肿瘤后，dcTRAIL-R1的水平会逐渐升高并可维持至少5天。这表明T3中性粒细胞的表型与肿瘤内中性粒细胞寿命延长密切相关。

研究还发现，T3中性粒细胞主要定位于肿瘤内一个独特的具有乏氧、高糖酵解特征的生态位，能够表达高水平的血管内皮生长因子α（VEGFα），并能诱导肿瘤核心区域的血管重塑。将T3中性粒细胞与肿瘤细胞共注射可显著加速肿瘤生长；反之，使用抗dcTRAIL-R1的抗体去除T3中性粒细胞，或使用抗VEGFα的抗体抑制其功能，即可消除T3中性粒细胞对肿瘤生长的促进作用。

“该成果可能为针对中性粒细胞的新疗法奠定基础，并为中性粒细胞的功能研究提供了新的见解。”黄来源说。