新冠疫苗两针同款和“混打” 抗体保护有何不同？

当地时间7月14日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）最新发表一篇重要的新冠疫苗“混打”研究，为混合接种的免疫原性和安全性增添了新的证据。这项来自瑞典Umeå大学（Umeå University）、名为CoVacc的研究表明，接种一针ChAdOx1n CoV-19新冠疫苗后，第二针接种mRNA-1273诱导了更高的抗体滴度和中和抗体滴度，在体外实验中对突变株的防护也更强。

相较于此前《柳叶刀》发表的Com-COV试验混打初步安全性数据和CombiVacS试验混打免疫反应数据，这项瑞典研究更直观对比了混打和两针同款的抗体影响。

这是一项探索新冠疫苗免疫原性的4期研究，目前仍在持续进行中。此次报告的数据覆盖了88名在研究前9-12周接种过一针ChAdOx1 nCoV-19疫苗的医护人员。在这些受试者中，37人选择了第二针接种ChAdOx1 nCoV-19（同源加强免疫），中位年龄为46岁（范围28-62岁）；51人选择了第二针接种mRNA-1273（异源加强免疫），中位年龄为40岁（范围23-59岁）。

在第二针接种当天、接种后7-10天和30天后，分别获取了受试者的血液样本，分析其中的新冠病毒特异性IgG抗体的水平、中和抗体水平。此外，受试者还报告了接种第二针后的反应。

在第二针接种当天，两针ChAdOx1 nCoV-19组和混打组受试者体内的新冠病毒刺突蛋白（S）特异性和受体结合域（RBD）特异性IgG抗体水平相似，中和抗体水平也相似。

在第二针接种后7-10天，两针ChAdOx1 nCoV-19组受试者体内的S特异性和RBD特异性IgG抗体水平是第二针接种当天的5倍（P<0.001）；混打组受试者体内S特异性和RBD特异性IgG抗体水平更高，分别达到第二针接种当天的115倍和125倍（P<0.001）。

第二针接种30天后，两组受试者的S特异性IgG抗体水平仍与第二针接种后7-10天的水平相似。

▲第二针接种当天（P）、接种后7-10天和30天后两组受试者体内S特异性（A）和RBD特异性（B）IgG抗体水平。最右侧对照组为4名感染过新冠且在采样前9-12周接种过一针ChAdOx1 nCoV-19的个体数据。（图片来源：参考资料[1]）

在针对瑞典原始新冠病毒分离株（SARS-CoV-2/01/human/2020/SWE）的体外中和实验中，通过免疫荧光分析（immunofluorescence）观察到，混打组受试者的中和抗体水平也更高。第二针接种后7-10天，混打组血清中和效价（以ID50倒数计）是第二针接种当天的20倍（P<0.001）；两针ChAdOx1 nCoV-19组的血清中和效价则只有第二针接种当天的两倍（P=0.09）。

相比第二针接种后7-10天，第二针接种一个月后，两组的中和抗体效价均有所提升1.6-1.7倍，但不明显。

同时，研究团队还通过细胞病变效应测定（cytopathic effect assay），测量了两组受试者第二针接种后7-10天的血清抗体对原始分离株和B.1.351突变株（Beta突变株，最早在南非确认）的中和作用。这支持了混打组受试者的中和抗体水平更高的发现。

同时，还发现混打组的抗体对B.1.351突变株具有体外中和作用，而两针均接种ChAdOx1 nCoV-19所诱导的抗体，则对B.1.351突变株没有强效中和作用。

▲两组受试者体内的中和抗体水平。图A采用免疫荧光分析，针对原始分离株；图B采用细胞病变效应测定，针对原始分离株和B.1.351突变株。（图片来源：参考资料[1]）

从反应原性来看，第二针混打mRNA-1273的受试者更多报告发烧、头痛、寒战和肌肉疼痛，但对不良反应程度（轻度、中度、严重）进行分级时，两组事件没有显著差异。这些不良事件与此前两针ChAdOx1 nCoV-19或两针mRNA-127研究所观察到的安全性一致。

基于这些数据，研究团队在论文中提到，在初始接种ChAdOx1 nCoV-19疫苗后9-12周混打mRNA-1273疫苗，可以有效地进一步刺激新冠病毒特异性B细胞记忆；而且，第二针混打mRNA-1273疫苗可能会对B.1.351突变株提供更好的防护。

NEJM同期发表的社论播客谨慎解读了这些发现。NEJM主编Eric Rubin博士提到，尽管在多个研究中mRNA疫苗作为加强免疫表现出了更强的免疫反应，这项研究提供了新证据，但这项研究也有局限性，只是小型、体外研究，不是随机试验。NEJM传染病领域责任编辑（deputy editor）Lindsey Baden博士强调，免疫保护受到多个因素影响，抗体水平是重要指标但不完全等同于保护力。至于是否会影响现有疫苗接种，Lindsey Baden博士仍然建议等待更多科学证据发表，以更好理解不同接种策略对不同人群的影响。

参考资料

[1] Johan Normark, et al., (2021). Heterologous ChAdOx1 nCoV-19 and mRNA-1273 Vaccination. The N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMc2110716

[2] Eric J. Rubin, Lindsey R. Baden, Stephen Morrissey. (2021). Monoclonal Antibodies and Vaccine Boosts. The N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMe2111903