PLoS Biol：揭示自然杀伤细胞免受自身释放的穿孔素破坏机制

在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究人员揭示一种新发现的阻止自然杀伤细胞（NK细胞）被其自身的致命生物武器摧毁的脂肪“盾牌”，也使一些癌细胞能够躲避免疫系统的攻击。这一发现可能导致开发出针对侵袭性癌症的新疗法。相关研究结果于2021年8月3日发表在PLoS Biology期刊上，论文标题为“Degranulation enhances presynaptic membrane packing, which protects NK cells from perforin-mediated autolysis”。

NK细胞是高效的杀手

NK细胞是我们身体对抗病原体和癌细胞的第一道防线，它们始终存在并准备瞬间出击。NK细胞是高效的杀手，每天可以消灭多达六个受感染细胞或癌细胞。NK细胞抓住它们的靶细胞，通过分泌穿孔素（perforin）进入NK细胞和靶细胞之间形成的免疫突触来杀死靶细胞，即受感染的细胞或癌细胞。穿孔素在靶细胞膜上打孔，使促凋亡酶（proapoptotic enzyme）输送到靶细胞中。穿孔素没有特别的选择性，在攻击过程中很容易破坏NK细胞自身的细胞膜。尽管分泌的穿孔素与NK细胞和靶细胞的细胞膜距离很近，但NK细胞通常能存活，而靶细胞却不能。在分泌穿孔素的过程中，NK细胞如何通过让含穿孔素的细胞器---称为裂解性颗粒（lytic granule）---脱粒来优先避免死亡，这是一个令人困惑的问题。

被脂肪屏蔽

与Orange合作了解NK细胞如何发挥作用的Yu Li认为，答案可能在于构成所有细胞外膜的双层脂质。Li注意到，与其他细胞相比，当在显微镜下观察时，NK细胞的细胞膜看起来更加有序，并且包含着更致密的脂质。

Li说，“有很多关于NK细胞在攻击其他细胞时不杀死自己的假设，但是它们都提出可能存在一种神奇的、未知的蛋白质保护这些细胞。”但是，LI对此提出质疑，“基于生物物理学方面的考虑，我认为一种蛋白质不会强大到足以保护这些细胞。当我观察这些细胞时，我想到了脂质。”

NK细胞在与靶细胞接触过程中在突触前膜发生较高的脂质聚集。图片来自PLoS Biology, 2021, doi:10.1371/journal.pbio.3001328。

Li对他的想法进行了测试。他将NK细胞的细胞膜暴露在一种能削弱这种双层脂质结构的化合物---7-酮基胆固醇（7-ketocholesterol）---中。由于NK细胞的细胞膜中的脂质密度和有序性较低，它们在其自身的穿孔素攻击中得不到保护，结果就是它们与它们攻击的靶细胞一起灭亡。

增援部队在NK细胞攻击前到达

Li发现，为了确保它们的生存能力，NK细胞在发起攻击前立即强化了它们的细胞膜。含有穿孔素的细胞器移动到NK细胞的外缘。在这些裂解性颗粒将携带的穿孔素释放到NK细胞和靶细胞之间的空间后，它们自身异常致密的脂质膜与NK细胞的细胞膜融合在一起并强化了NK细胞的细胞膜。

Orange说，“从本质上讲，Li发现NK细胞的细胞膜变成了防爆盾牌。而这种保护来自于细胞膜的脂质排列方式。当脂质以一种更有序的方式排列时，更多的脂质可以被装入细胞膜中。穿孔素根本无法找到进入NK细胞的细胞膜的途径。”

脂质防爆盾牌也保护了一些癌细胞

Li和Orange还发现，NK细胞并不是唯一采用脂质防爆盾牌的细胞。至少有一些癌细胞采用了这种防御方式，在NK细胞（可能还有细胞毒性T细胞，另一种使用脂质保护自己的免疫细胞）发起攻击时保护自己免受攻击。

Li发现，来自一种侵袭性乳腺癌的癌细胞在NK细胞攻击期间强化了它们的细胞膜，因而不受NK细胞的影响。Li发现，这种强化对保护癌细胞至关重要，因为当他加入一种破坏脂质包装的膜化合物时，癌细胞变得脆弱。

注：原文有删减

参考资料：

Yu Li et al. Degranulation enhances presynaptic membrane packing, which protects NK cells from perforin-mediated autolysis. PLoS Biology, 2021, doi:10.1371/journal.pbio.3001328.