《自然》发文揭示致病细菌逃避天然免疫的新机制

从小我们就知道要注意卫生，避免“病从口入”，因为自然界很多细菌，一旦突破人体免疫防线，可能造成疾病。例如，志贺菌（Shigella）就是一种常见致病菌，又称痢疾杆菌，经过被污染的食物或水进入人体，可能引起细菌性痢疾，造成出血性腹泻和严重的肠道炎症。

弄清楚致病细菌如何感染宿主细胞，以及宿主细胞如何抵御致病细菌，是提供方法预防和治疗疾病的基础。

在抗细菌天然免疫领域，北京生命科学研究所的邵峰博士多年来做出了很多重要发现，指出细菌侵入宿主细胞后，细胞通过一种叫做焦亡（pyroptosis）的死亡过程，引起抗菌炎症反应。

近期，邵峰博士和北京大学基础医学院的刘小云博士合作，在顶尖学术期刊《自然》上发表了一项重要的新进展，揭示了病原菌抑制宿主细胞焦亡的一种新机制，这一发现为病原菌和宿主细胞的相互作用领域又添里程碑。

在先前的研究中，邵峰博士等人发现，病原菌侵入细胞后，宿主细胞内的胱天蛋白酶（caspase家族蛋白酶）会被细菌膜上的关键成分脂多糖（LPS，俗称内毒素）激活，然后切割关键蛋白GSDMD，使之在细胞膜上打孔，最终诱导细胞焦亡。

然而，为了各自的生存，病原细菌与宿主细胞一直相互斗争。道高一尺，魔高一丈，一些病原菌在漫长的进化过程中出现了抑制胱天蛋白酶功能的本事。

研究团队发现，小鼠细胞内的胱天蛋白酶caspase-11尽管在病原菌诱导焦亡的过程中起了关键作用，却不能保护小鼠免受福氏志贺菌（Shigella flexneri）的感染。进一步体外细胞实验提示，志贺菌可以通过某种途径逃脱caspase-11-GSDMD通路介导的细胞焦亡。

在对志贺菌有可能用来抑制caspase信号通路的几种效应分子进行筛选后，研究人员鉴定出了细菌分泌的效应蛋白OspC3，可能是它们具备这种逃脱能力的重要武器，可以抑制LPS诱导的细胞焦亡。

而在继续探索OspC3是如何抑制caspase功能的机制时，研究人员有了意料之外的发现。尽管OspC3可以与caspase-11相结合，但这种简单的结合还不足以起到抑制作用。一系列生化实验和质谱分析显示，当OspC3存在时，caspase蛋白发生了一种特殊的“翻译后修饰”变化。

具体来说，这种翻译后修饰乍一看与人们几十年前就发现的ADP核糖基化（ADP-ribosylation）颇为相似，在修饰蛋白质的过程中都用到了NAD+分子作为供体，但导致的分子量变化有着令人费解的微小差异。研究人员没有放过这种差异，经过同位素标记结合质谱分析等方法，最终发现，OspC3介导的是一种全新的蛋白质翻译后修饰过程，相比ADP-核糖基化多了一步脱氨的过程，他们将其命名为ADP-riboxanation。

▲研究人员发现了一种全新的蛋白质翻译后修饰：ADP-riboxanation（图片来源：参考资料[1]）

研究人员在这篇论文中证明，当caspase-11发生ADP-riboxanation后，无法再进行自动加工以及识别和切割GSDMD，导致细胞焦亡介导的天然免疫起不了应有的作用。

由此，研究团队解开了病原菌志贺菌如何逃逸天然免疫之谜。当然，对于具体机制的详细阐述，也让研究人员找到了对付病原菌的潜在策略。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Zilin Li et al., (2021) Shigella evades pyroptosis by arginine ADP-riboxanation of caspase-11. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04020-1

[2] 邵峰/刘小云团队揭示病原菌抑制宿主细胞焦亡的新机制——全新的蛋白质翻译后修饰 Retrieved Nov. 2, 2021 from http://www.nibs.ac.cn/newsshow.php?cid=4&sid=15&id=2440