丁肝新药研发过程，遇到两个阻碍，直到科学家发现阻断NTCP机制

最近几年，丁肝领域迎来了新颖有效药物Myrcludex B。Myrcludex B，它是细胞受体NTCP的肽类抑制剂，通过阻断NTCP，肝内细胞外途径抑制病毒细胞进入和传播乙肝病毒与丁肝病毒。

丁肝病毒（HDV）是一种小型负义RNA病毒，可引起肝脏急性和慢性感染。与乙肝病毒单一感染相比，丁肝表现为与乙肝病毒共同感染或重叠感染，这主要是因为丁肝病毒需要乙肝病毒包膜蛋白才能够形成病毒颗粒，并随后通过受体介导进入肝细胞。丁肝病毒也是一种包膜的单链RNA病毒，带有所有描述的哺乳动物病毒中最小的基因组。

丁肝抗原（HDAg）又以两种形式表达，小的S-HDAg在病毒复制过程中发挥多种功能，大的L-HDAg由S-HDAg组成，在核糖核蛋白包封中起重要作用。与乙肝病毒相似，丁肝病毒也具有高肝移性，可以通过牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）受体进入宿主细胞。当然，与乙肝病毒相反的是，假如NTCP在异位表达，丁肝病毒也可以进入非肝细胞，并在非肝细胞中复制。

进入过程需要与病毒的L-HBsAg8的preS1结构域发生特异性相互作用。 核糖核蛋白被转运到细胞核，并通过双滚环机制复制。丁肝病毒仅仅取决于乙肝病毒包膜蛋白，并不需要在同一细胞内主动进行HBV复制。作用原理上，可以通过在共感染细胞中转录HBV cccDNA来提供这种包膜蛋白，也可以从HBV基因组整合体表达。

假如从未感染过乙肝病毒，那么丁肝病毒依然可以进入细胞，并在细胞核中复制并表达HDAg，但子代病毒只能够在随后的HBV重复感染后形成。在Myrcludex B上市之前，丁肝领域现状是尽管已有高效的HBV疫苗，也能够预防HDV，但还没有专门针对丁肝的药物。最近几年，由德国生物技术公司Myr Pharma研发的Myrcludex B（bulevirtide）成为新颖有效专门针对丁肝病毒的抗病毒药物，并在临床试验中达到终点。

丁肝研究领域，目前虽然已有一种针对HDV有效药物在欧洲三个国家上市，丁肝新药研发之路却并不顺利。其中研发面临的主要问题有，缺乏稳定细胞培养模型以支持完整的HDV复制周期。缺少此类模型，造成了两个方向问题，一是过去数年中HDV新药物开发遇到阻碍，二是缺乏这一类模型无法评估一些新化合物和相互作用方式研究。

bulevirtide是全球专门针对一种重要肝脏蛋白-NTCP，或称其为牛磺胆酸钠共转运多肽。它以胆汁酸钠盐形成，自门脉血液运输至肝脏。在德国Myr Pharma公司研究丁肝病毒合并乙肝病毒感染过程发现，HBV与HDV通过和HBV preS1表面蛋白结构域的NTCP结合来进入肝细胞。bulevirtide能够模仿preS1结构域，特异性的阻断相应的NTCP结合位点，进而起到抑制病毒进入肝细胞。

当这种阻断NTCP机制被科学家发现后，也意味着丁肝抗病毒新药开发迎来机遇。由于这种机制还被发现影响脂质代谢，所以，bulevirtide目前还在针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进行研究。以上已将bulevirtide作为一种针对HDV的病毒进入抑制剂作用机理解释，当然，德国MYP公司研发的Hepcludex™(bulevirtide)已在欧洲的法国、德国和奥地利上市，预计将于今年2021年在更多国家或地区推出。预计2021年下半年在美国提交加速批准申请。该公司目前已被美国吉利德科学收购，Hepcludex™归属吉利德公司。