抗癌之外，将免疫疗法用于抗衰老的研究

以往研究表明，随着年龄的增长，衰老细胞在各种组织中逐渐累积，导致过度炎症，从而导致人体出现各种各样的毛病。

免疫系统在自然衰老过程中监测细胞衰老，并采取相应措施。比如，活化的T细胞会消除由致癌基因诱导的衰老肝细胞，而NK细胞则会消除由损伤诱导的衰老星状细胞。

研究人员推测，通过免疫检查点，免疫系统不但对不合格细胞（如癌细胞）进行监测，而且也对衰老细胞进行监测。由于PD-L1可防止PD-1表达的免疫细胞引起的细胞毒性，衰老细胞可能通过表达PD-L1来逃避免疫监视，导致衰老细胞随着年龄的增加而积累。

利用自主开发的小鼠模型，研究人员观察到：随着年龄的增长，PD-L1阳性衰老细胞确实有特异性的显著增加，且有累积的趋势，即年龄越高，PD-L1阳性衰老细胞在衰老细胞中的占比越高。这些PD-L1阳性衰老细胞比一般的衰老细胞表达更多的炎症相关基因，对人体造成更大的危害。

正常情况下，衰老细胞通过分泌促炎细胞因子和固有抗原呈递来激活免疫细胞，也就是说，衰老细胞向免疫细胞发出“我是坏细胞，你来清除我吧”的信号。接收到信号的免疫细胞被活化，启动清除程序，消灭衰老细胞，保证人体的健康。

但是，PD-L1阳性衰老细胞却不是这样操作的。它一方面分泌促炎细胞因子，且分泌得比正常的衰老细胞更多，另一方面，它却通过表达PD-L1向免疫细胞发出“我是好细胞”的信号。可以想象，接收到炎症信号的免疫细胞该有多迷茫，它匆匆赶到，打开PD-1检测点查看，却发现对方是好细胞一个，不是清除的目标。

这样一来，PD-L1阳性衰老细胞的危害可想而知。本来衰老细胞分泌促炎细胞因子，造成局部炎症，是为了激活免疫细胞进行清除工作的，结果PD-L1阳性衰老细胞引起了局部炎症，可是自己却不会被活化的免疫细胞清除，局部炎症就一直持续，逐渐变成持久的炎症，并加速周边细胞的衰老，使炎症越来越严重。

既然PD-L1阳性衰老细胞是利用PD-1检查点躲避免疫细胞的攻击，那么，如果使用免疫检查点抑制剂，是否可以阻断这一过程，使免疫细胞能正确识别它们呢？

研究人员在衰老小鼠身上测试了PD-1抗体的作用。他们给自然衰老、肝脏功能正常的小鼠使用PD-1抑制剂，结果发现，小鼠体内的衰老细胞总数和PD-L1阳性衰老细胞数量显著下降，同时，小鼠的肺泡容积、肝脏脂肪堆积状况、抓握能力、运动能力等衰老相关症状也都得到了改善。在自然衰老、被诱导了非酒精性脂肪性肝炎的小鼠身上，PD-1抑制剂的效果比传统抗衰老药物ABT263更好，由于PD-L1阳性衰老细胞得以清除，肝脏能分泌更多的低密度脂蛋白，减少了脂质积累。

研究人员表示，通过免疫检查点阻断治疗来选择性抑制衰老PD-L1阳性细胞的积累，有希望开发出比传统衰老治疗更有前景的衰老治疗方法。

参考文献：

Wang T W, Johmura Y, Suzuki N, et al. Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes[J]. Nature, 2022: 1-7.