《自然》子刊描绘“运动药丸”前景

我们都听说过“久坐等于慢性自杀”这样的研究结论，也读到过锻炼给人类健康带来多种益处的故事。然而对于有些人来说，锻炼对他们来说却不是那么容易的事，比如老年人，或者身患重病的患者，那么我们能不能将锻炼的有益效果“装到”药片里，为更多人造福？今日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇文章对这个问题进行了探讨。

体力活动对中枢神经系统的有益影响

在开发模拟或增强锻炼效果的药物（exercise mimetics）之前，我们先需要了解体力活动对身体产生了什么有益影响。我们都知道锻炼可以增强心肺功能，维持或增加肌肉体积。文章指出，对于中枢神经系统来说，体力活动产生的重要影响之一是增强细胞的可塑性，尤其是成人大脑中神经细胞的新生和神经突触的可塑性。在健康人的大脑中，新生的神经细胞可以增强特定认知和感知过程。而在因为中风或者脑创伤而受损的大脑中，新生的神经细胞可以迁移到受损部位，帮助修复损伤。

以往的研究显示，广泛的分子过程和信号通路与锻炼增强神经细胞的生成和神经突触活性的效果相关。因此，这些信号通路也成为研究人员关注的潜在治疗靶点。

介导锻炼效果的分子和潜在治疗靶点

体力活动引发的信号通路非常广泛，然而很多分子层面上的变化虽然与锻炼的效果有相关性，但是它们是否与锻炼的效果之间存在因果性是研究人员需要解决的重要挑战之一。在这篇文章中，作者介绍了新近研究显示，与锻炼增强认知的效力可能存在因果关系的部分分子和信号通路。

脑源性神经营养因子（BDNF）

锻炼能够增强BDNF的表达，而BDNF在神经细胞的生存、增殖、成熟和生长中都具有关键性的作用。在阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症和其它大脑疾病的临床前模型中，BDNF都表现出重要的有益作用。

BDNF通过激活它的受体TrkB，能够激活一系列下游信号通路，同时它还能够调节基因表达，影响多种神经递质的水平。

神经递质和神经肽

已有研究显示，谷氨酸（glutamate）与包括BDNF在内的神经生长因子之间的相互作用具有调节细胞可塑性的能力。谷氨酸介导的神经信号传递能够刺激BDNF的产生，而BDNF能够调节神经元对谷氨酸的敏感性以及神经元的可塑性。在大脑中与记忆相关的重要脑区海马体（hippocampus）中，BDNF能够促进谷氨酸能神经突触的长时程增强（LTP）作用，这种神经突触的可塑性与促进长期记忆储存直接相关。

另一种与海马体的神经发生（neurogenesis）相关的神经递质是血清素（serotonin，5-HT）。在小鼠模型中，它被发现介导锻炼引发的神经发生。此外，锻炼还能够在人类中提高血浆中的神经肽Y（NPY）水平，而NPY的缺失与焦虑增加、认知障碍和海马体神经突触可塑性的改变相关。

▲锻炼和某些锻炼模拟药物引发的细胞反应（图片来源：参考资料[2]）

肌肉代谢信号通路

锻炼引发的肌肉重塑与调节肌肉代谢的AMPK-SIRT1-PGC1α–PPARδ核心信号通路相关。而这一信号通路也为模拟锻炼的药物开发提供了重要靶点。目前已经有多款在研疗法靶向这一信号通路，其中包括靶向AMPK的二甲双胍，靶向PPARδ的GW501516，以及AICAR。

这些药物不但能够改变肌肉代谢，在改善认知能力方面也表现出可喜的有益效果。例如，AICAR能够间接改善记忆和神经发生，PPARδ选择性激动剂GW501516能够在年轻雌性小鼠中增强空间记忆和神经发生。二甲双胍则在阿尔茨海默病的动物模型中表现出积极认知效果。

肌肉释放的因子（myokines）

体力活动的主要影响是提高了不同类型肌肉的活性，尤其是心肌和骨骼肌，因此，肌肉可以被认为在锻炼时是一个释放信号的器官，而肌肉释放的因子则是引发一系列下游级联反应的重要媒介。目前，越来越多的证据显示，体力活动对大脑的影响至少一部分是由于肌肉产生和释放的因子引起的。

目前，多种肌肉释放的因子已经被发现和增强认知和行为相关，它们包括鸢尾素（irisin）、组织蛋白酶B、IL-6、乳酸、和犬尿酸等。临床前研究表明组织蛋白酶B和鸢尾素都与锻炼后海马体的BDNF水平升高相关。

部分药物已经进入临床试验阶段

整体来说，模拟锻炼的药物开发领域仍然处于初期阶段，不过，靶向肌肉代谢调控通路靶点的药物开发进展较快，已经有在研药物进入临床开发阶段。例如，Inventiva公司宣布开发的lanifibranor去年被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。Lanifibranor是一种口服小分子泛PPAR激动剂，它对PPARα和PPARδ产生均衡的激活。它已经在2b期临床试验中达到主要终点，治疗NASH的3期临床试验有望在今年启动。

PPAR激动剂在治疗阿尔茨海默病方面也获得了积极的早期结果。TBD Therapeutics公司开发的PPARδ/γ激动剂T3D-959今年4月也已经完成2期临床试验的首例患者给药。

综述文章作者表示，基于体力锻炼和认知刺激对大脑的已知作用，模拟锻炼药物的一个重要应用领域是大脑疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、抑郁症和其它神经心理疾病。模拟锻炼药物的一个优势是它们可能不需要穿过血脑屏障，而是通过刺激外周的靶点，让外周表达的分子穿越血脑屏障，起到治疗作用。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Gubert and Hannan, (2021). Exercise mimetics: harnessing the therapeutic effects of physical activity. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-021-00217-1

[2] Guerrieri et al., (2017). Exercise in a Pill: The Latest on Exercise-Mimetics. Brain Plasticity, doi: 10.3233/BPL-160043