武汉大学医学研究院宋威团队揭示肠道激素调控睡眠剥夺导致能量消耗的机制

2023年5月23日，国际学术期刊《Cell Discovery》在线发表了武汉大学医学研究院/免疫与代谢前沿科学中心/中南医院/泰康生命医学中心宋威课题组关于睡眠剥夺导致机体能量消耗的研究成果。论文题为“Gut AstA mediates sleep deprivation-induced energy wasting in Drosophila”。该研究利用果蝇模型和小鼠模型，通过单细胞测序数据分析和果蝇遗传操作揭示了肠道分泌肽AstA介导睡眠剥夺导致能量消耗的机制。

严重的睡眠剥夺（SD）与系统能量消耗（脂质流失和糖原耗尽）密切相关。尽管观察到SD动物的免疫失调和神经毒性，但肠道分泌激素在SD引起的能量稳态破坏中是否以及如何参与仍然大部分未知。

肠道抑咽侧体神经肽A（AstA）是一种主要的肠道肽激素，在本研究中，作者首先发现严重睡眠剥夺的成年果蝇的肠道AstA产量显著增加。有趣的是，通过用筛选得到的特异遗传工具在肠道中抑制AstA产生，显著改善SD果蝇的脂质丢失和糖原消耗，而不影响睡眠稳态。作者进一步揭示肠道AstA通过远程促进脂动激素（Akh）的释放来导致全身能量的流失。Akh是果蝇中最终的能量分解激素，和人体胰高血糖素高度同源，其中的分子机制包括AstA远程作用于Akh分泌细胞上的受体AstA-R2、激活钙流通路来促进Akh分泌。在SD小鼠中，作者也观察到AstA/galanin通过类似的机制调控胰高血糖素分泌，而基因敲除或者药物阻断galanin/胰高血糖素轴都可以显著的恢复SD小鼠全身的能量消耗。此外，通过整合单细胞RNA测序和基因验证，作者发现严重的SD导致肠道中ROS积累，通过特异激活肠道内分泌细胞中TrpA1受体、增加AstA的分泌。

该工作揭示了睡眠剥夺导致机体能量消耗的分子机制，为当下广泛和睡眠障碍相关的代谢性疾病提供了新的理论基础和治疗靶点。该项目得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金重大研究计划和面上项目、中央高校基本科研业务费专项资金、武汉大学泰康生命医学中心经费等资助。本研究还获得武汉大学医学研究院仪器设备共享中心、动物中心和行政支撑团队的大力支持。

武汉大学医学研究院/免疫与代谢前沿科学中心博士生李莺歌和周晓雅为本文共同第一作者，宋威教授为通讯作者，华中科技大学张珞颖教授、美国哈佛医学院Norbert Perrimon教授、Jan A. Veenstra教授对本工作提供了重要支持。

宋威课题组长期从事器官交流与免疫代谢调控的研究，主要集中在分泌蛋白介导肠道/肠道肿瘤远程调控机体重要器官的免疫与代谢平衡，其成果先后发表在Immunity、Cell metabolism、Developmental Cell、PNAS等杂志上，为糖尿病、肥胖和消耗性疾病的发病机理提出了新的假说。因当下研究的扩展，宋威课题组正积极地招聘博士后，提供优厚的资金和学术支持，欢迎广大优秀学子申请。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41421-023-00541-3