科学家发现有望治疗一系列恶性侵袭性癌症的新型治疗靶点

如今，新出现的“表观转录组学”研究领域正在提供关于不同RNA修饰的生物学和病理学作用的新见解；RNA甲基转移酶METTL1能催化tRNAs的N7-甲基鸟苷（m7G）的修饰。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“METTL1-mediated m7G modification of Arg-TCT tRNA drives oncogenic transformation”的研究报告中，来自波士顿儿童医院等机构的科学家们通过研究发现，肿瘤细胞中的一种特殊蛋白或能被靶向作用来治疗某些侵袭性癌症，包括大脑、血液、皮肤和肾脏癌症等。

文章中，研究人员识别出了一种特殊蛋白，其或在将正常组织转变为癌症组织上扮演着关键角色，其或有望作为一种药物开发的可能性靶点，抑制该蛋白的功能或能有效破坏实验室模型中的癌细胞，包括细胞系和小鼠模型，同时还不会损伤正常健康的细胞。研究人员提供了强有力的证据表明，开发出阻断名为METTL1的RNA修饰蛋白的药物或能给予侵袭性脑癌、血液癌症、皮肤癌症和肾脏癌症患者新型疗法选择。

RNA修饰蛋白，尤其是METTL家族，在很大程度上参与了细胞的复制，这些蛋白在特定癌细胞中处于较高水平，包括某些脑癌、胰腺癌细胞等，且与患者较差的预后直接相关。此前研究者Tzelepis等人利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对癌细胞的易感位点进行了筛选，最后确定了METTL1基因作为新型药物开发的靶点，METTL1基因能产生RNA修饰METTL1蛋白。文章中，研究人员发现，导致METTL1蛋白水平升高的METTL1基因发生突变则会促进细胞快速复制，并将细胞转变为癌变状态，从而产生高度侵袭性的肿瘤组织。

当研究人员在实验室和小鼠模型中进行研究，通过敲除基因来抑制METTL1蛋白产生时就能阻断癌细胞的生长，同时并不会损伤健康细胞，这就表明，METTL1蛋白或许能作为一种开发新型癌症疗法的潜在靶点。最近研究人员开发了一种类似于蛋白质METTL3的小分子抑制剂来帮助治疗急性髓性白血病，该药物将于2022年进入临床试验阶段；研究人员希望该研究能提供强有力的证据来帮助开发靶向作用METTL1的类似药物，从而用于治疗一系列携带METTL1基因突变或存在高水平METTL1蛋白的侵袭性癌症类型。

METTL1介导的Arg-TCT tRNA的m7G修饰或能驱动癌变转化

图片来源：Esteban A.Orellana，et al. Molecular Cell (2021). DOI:10.1016/j.molcel.2021.06.031

由于METTL1蛋白在预后较差的癌细胞中水平会上升，因此其还能作为一种生物标志物来帮助制定疗法计划，并识别出哪些患者能因疗法而获益，从而确保临床试验尽可能地简化和个性化。研究者Richard Gregory教授说道，癌细胞往往受益于不规律的细胞周期，从而就会导致细胞复制增加，尽管这背后的一些原因是已知的，但仍有很多东西需要进一步探索证明；本文研究阐明了METTL1蛋白在癌症发生过程中的作用，同时证明了该基因的突变会促使细胞发生癌变，因此研究人员关于癌症遗传基础以及如何防治癌症理解地越多，就越能制造出改变生活方式的靶向性疗法。

文章第一作者Esteban Orellana说道，本文研究结果表明，靶向作用RNA修饰蛋白—METTL1或能作为一种有效的疗法来治疗特定类型的癌症，从而帮助杀灭癌细胞，但并不会损伤机体中的健康细胞。这一点非常重要，因为其可能意味着潜在的新型疗法会带来更少的不良副作用，下一步研究人员将会进一步尝试开发小分子抑制剂来阻断METTL1，从而观察是否这一鼓舞人心的结果能转化到临床应用中。本文研究还提供了一个更好的例子来表明利用CRISPR技术的可能性，以及他们如何获取并优先处理精确的遗传信息，并将其转化为具有潜在临床效益的东西。靶向作用RNA修饰蛋白或能有效破坏癌细胞，因此研究人员希望本文研究或为后期开发靶向作用METTL1蛋白的新型药物提供必要的证据，而且还有可能提供一种新型疗法来抵御恶性侵袭性癌症。

综上，本文研究结果表明，METTL1所介导的tRNA的修饰或能通过重复mRNA的翻译组来增加附近生长的蛋白质的表达从而确定细胞的癌变转化，同时这种RNA修饰也能代表一种潜在的抗癌靶点。

原始出处：

Esteban A.Orellana，Qi Liu，Eliza Yankova, et al. METTL1-mediated m7G modification of Arg-TCT tRNAÂ drives oncogenic transformation, Molecular Cell (2021). DOI: 10.1016/j.molcel.2021.06.031