新型BRD9抑制剂研发成功，为白血病靶向治疗提供新方案

中国科学院广州生物医药与健康研究院许永团队在急性髓系白血病治疗领域取得突破性进展，成功开发出新型溴结构域蛋白9（BRD9）选择性抑制剂Y22073。该成果聚焦BRD9抑制剂选择性难题，为急性髓系白血病精准治疗提供全新解决方案，相关研究近日发表于《药学学报（英文）》（Acta Pharmaceutica Sinica B）。

一、研究背景：BRD9成白血病治疗新兴靶点，现有抑制剂存局限

许永团队长期深耕肿瘤表观遗传治疗领域，在创新药物靶点发现与研发方面积累了系统性成果。BRD9作为哺乳动物SWI/SNF染色质重塑复合物家族中ncBAF的核心组分，是癌症中频发突变的表观遗传调控复合物，其通过识别组蛋白乙酰化赖氨酸，介导下游转录调控与靶基因表达，在急性髓系白血病等癌症中发挥关键调控作用，已成为抗肿瘤药物研发的新兴靶点。

然而，现有BRD9抑制剂因溴结构域家族蛋白结构高度相似，存在选择性不足的问题，且在急性髓系白血病治疗中未展现显著体内外疗效，严重制约了临床转化潜力。

二、技术突破：锁定“可调控开关”，提升抑制剂选择性与活性

在国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目支持下，团队通过优势骨架化合物库筛选、晶体结构解析及基于结构的药物设计，攻克了选择性难题：

1. 发现独特分子机制：合作团队通过X射线晶体结构解析，捕捉到BRD9的ZA通道存在“Phe163翻转开关”。新型抑制剂Y22073中的咪唑药效基团，可诱导BRD9蛋白的Phe163残基翻转并形成稳定π-π相互作用，而BRD7、BRD4等其他溴结构域对应残基无法与之作用，证明该机制具有特异性。

2. 结构改造验证：团队采用该修饰策略对现有BRD9抑制剂进行改造，结果显示化合物体外活性显著提升，进一步证实咪唑基团通过调控Phe163开关，可关键提升活性。

三、Y22073性能优异：成药性突出，体内外疗效显著

Y22073展现出全面的优异特性，具备First-in-Class潜力：

• 核心性能指标：HTRF检测IC50为5.3nmol/L，ITC检测Kd为19nmol/L，MV4-11细胞中IC50为70nmol/L；水溶性达23.6μg/mL，人肝微粒体中半衰期超120分钟，口服生物利用度50.3%。

• 体内疗效：在MV4-11异种移植小鼠模型中，口服Y22073的肿瘤生长抑制率达51.8%，且无明显毒性，是首个在急性髓系白血病模型中展现明确疾病表型干预能力的BRD9抑制剂。

四、研究意义：为白血病治疗提供临床转化候选药物

Y22073作为新型BRD9选择性抑制剂，不仅突破了传统抑制剂的选择性与疗效瓶颈，更以其良好的选择性、代谢稳定性、溶解性及理想药代动力学特性，成为急性髓系白血病靶向治疗的极具临床转化价值的候选药物，为该疾病的精准治疗开辟了新路径。
    

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.08.006