研究团队破解纤维化屏障形成机制，为难治性骨髓炎治疗提供新方向

2025年10月，南方医科大学南方医院创伤骨科张先荣/余斌团队，联合该校基础医学院白晓春教授团队，在《自然—通讯》发表重要研究成果。团队首次揭示“巨噬细胞-双调蛋白-脂肪前体细胞-EGFR/mTOR/YAP信号轴”驱动的脓肿周围纤维化新机制，为打破细菌“庇护所”、增强抗生素疗效提供了全新思路，有望改写难治性骨髓炎的临床治疗格局。

一、临床痛点：纤维化包膜成抗生素“拦路虎”

金黄色葡萄球菌引发的骨髓炎，是骨科术后及开放性骨折后的高发并发症，其治疗难点在于细菌脓肿周围会形成致密纤维包膜——这层包膜不仅压迫血管、减少局部血流，更会直接阻碍抗生素渗透，让脓肿内的细菌成为“漏网之鱼”，即便使用强效抗生素，感染仍极易复发。此前，医学界对这一纤维化屏障的形成过程与调控机制始终缺乏清晰认知，导致临床治疗长期陷入“抗生素无效”的困境。

二、关键发现：脂肪前体细胞是纤维化屏障“核心原料”

为破解这一难题，研究团队以金黄色葡萄球菌骨髓炎小鼠模型为研究对象，通过一系列实验锁定了纤维化屏障的关键细胞来源：

• 细胞追踪定位：借助谱系追踪技术，团队发现骨髓中“脂联素阳性（Adipoq⁺）的脂肪生成谱系前体细胞”，会在感染后被募集到脓肿周围，并发生“转分化”——从原本的脂肪前体细胞，转变为能分泌α-SMA（平滑肌肌动蛋白）和I型胶原的肌成纤维细胞，而这些肌成纤维细胞正是构成纤维化包膜的“核心原料”。

• 清除实验验证：当团队特异性清除小鼠体内的Adipoq⁺细胞后，脓肿周围的纤维化程度显著减轻，局部血流恢复正常，抗生素得以顺利渗透，最终细菌被有效清除，感染复发率大幅下降。这一实验直接证实，Adipoq⁺细胞的转分化是纤维化屏障形成的关键环节。

三、机制解码：双调蛋白-EGFR信号轴是“驱动开关”

在明确细胞来源后，团队进一步深入分子机制研究，找到了调控纤维化过程的“关键信号通路”：

1. 巨噬细胞启动信号：脓肿周边的巨噬细胞感知到细菌入侵后，会大量表达并分泌“双调蛋白”（一种信号蛋白）；

2. 脂肪前体细胞接收信号：双调蛋白会与Adipoq⁺细胞表面的“EGFR受体”结合，激活细胞内的信号通路；

3. 通路驱动转分化：EGFR激活后，会进一步触发“mTOR/YAP通路”，最终驱动Adipoq⁺细胞向肌成纤维细胞转分化，形成纤维化屏障。

为验证这一机制，团队通过三种干预方式进行实验：一是在巨噬细胞中特异性敲除双调蛋白，阻断信号源头；二是在Adipoq⁺细胞中敲除EGFR，切断信号接收；三是使用临床已有的EGFR抑制剂（如吉非替尼）或mTOR抑制剂（如雷帕霉素）进行药物干预。结果显示，三种方式均能有效阻断纤维化过程，改善感染局部的血流灌注与抗生素递送，降低细菌负荷，同时缓解骨破坏。

四、临床价值：提出“破壁垒+抗生素”联合治疗新策略

该研究的核心价值在于，首次系统阐释了骨髓炎脓肿纤维化形成的“细胞-分子”完整通路，并据此提出全新治疗思路——靶向“双调蛋白-EGFR-mTOR轴”联合抗生素。这一策略不再局限于“单纯使用更强效抗生素”，而是通过药物阻断纤维化屏障形成，让抗生素能顺利抵达感染核心，从根本上解决“细菌躲在包膜内耐药”的问题。

对于临床而言，该成果不仅深化了对感染微环境病理机制的理解，更提供了具有转化潜力的治疗方向——吉非替尼、雷帕霉素等抑制剂已在临床用于其他疾病，未来有望通过临床试验，快速转化为骨髓炎的辅助治疗药物，为众多受难治性骨髓炎困扰的患者带来新希望。

相关研究论文信息可查阅：https://doi.org/10.1038/s41467-025-63551-7