Science子刊：科学家发现有望治疗人类三阴性乳腺癌的新型疗法靶点

尽管免疫疗法正在被科学家们广泛使用，但当前科学家们在免疫检查点阻滞疗法方面所遭遇的挑战仍然需要去解决。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Proteolytic regulation of CD37 by TRIM21 orchestrates tumor immunogenicity”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，靶向作用CD37胞外酶中的细胞转录后机制或会促进三阴性乳腺癌患者机体的抗肿瘤免疫并减缓癌症进展；相关研究结果或有望帮助目前缺少有效疗法选择的患者开发新型免疫疗法策略。

研究者Zhang表示，对于三阴性乳腺癌而言，或许需要考虑靶向作用一种主要的免疫抑制性机制，而靶向作用CD37如今已经成了除其它传统检查点阻滞外的另一种新兴的选择方法。三阴性乳腺癌细胞并不含有在乳腺癌细胞中经常存在的典型激素和蛋白受体，这或许就使得可行性的治疗性靶点数量变得非常有限。

除了手术、放化疗外，诸如免疫检查点抑制剂等免疫疗法被广泛用于治疗实体瘤，而免疫检查点抑制剂是一种特殊的药物，其能识别并阻断免疫细胞和癌细胞所产生的特殊蛋白和检查点。然而，此前临床试验结果表明，大部分三阴性乳腺癌患者对这类疗法几乎没有反应。这项研究中，研究人员旨在识别出新型的治疗性靶点来调动机体免疫系统，从而克服来自三阴性乳腺癌细胞引起的肿瘤免疫抑制作用。

科学家发现有望治疗人类三阴性乳腺癌的新型疗法靶点。

图片来源：Science Advances (2023). DOI:10.1126/sciadv.add6626

通过分析三阴性乳腺癌细胞系，研究人员发现，癌细胞表面所表达的活性胞外酶CD37的水平会升高，CD37表达水平的增加并不正常，这或许就表明，该酶类水平的生长会增加肿瘤微环境中的免疫抑制活性。利用先进的显微镜技术来进一步调查癌细胞，研究人员发现，泛素酶蛋白TRIM21或能介导CD37的降解，而且破坏TRIM21就能稳定CD37，反过来还会抑制CD8+ T细胞的功能，否则这些T细胞就会促进针对癌症的适应性免疫反应。

研究者表示，实际上可以提供额外的选择来产生阻断上述两种分子之间结构互作的试剂，此外，研究人员还从CD37中提取了特定的氨基酸，这或许就会降解CD37的基本细胞内功能，尤其是泛素化，并能通过阻断抗肿瘤免疫力来增强肿瘤的生长。总的来讲，本文研究结果揭示了一种新型潜在的治疗性策略，其或能通过减轻CD37的蛋白质水平来阻断三阴性乳腺癌的进展。癌细胞中CD73水平的降低及TRIM21水平的增加或能作为特殊的生物标志物来帮助识别出那些可能对免疫疗法能产生有利反应的患者群体。

研究者Zhang说道，如果直接调节CD37的蛋白水平，不仅能减少酶类的活性还能靶向作用CD37而并不依赖酶类的活性功能。综上，本文研究揭示了一种能指挥CD37进行蛋白质降解的特殊机制，同时研究者还阐明了一种通过调节CD37的泛素化的新型治疗性策略。

原始出处：

ZIYI FU,SIQI CHEN,YUEMING ZHU, et al. Proteolytic regulation of CD73 by TRIM21 orchestrates tumor immunogenicity, Science Advances (2023). DOI:10.1126/sciadv.add6626