DNA修复研究有望帮助开发出新型靶向性癌症疗法

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Long-molecule scars of backup DNA repair in BRCA1- and BRCA2-deficient cancers”的研究报告中，来自纪念斯隆凯特琳癌症中心等机构的科学家们通过进行DNA修复研究或有望开发出治疗癌症的新型疗法。DNA能被毒素、辐射甚至正常的细胞分裂所破坏，但人类细胞必须不断修复DNA断裂才能生存，在不能有效修复DNA的细胞中或许就会发生导致癌症的突变（或改变）。

大多数细胞依赖于一种名为同源重组（HR，homologous recombination）的系统，该系统能利用名为BRCA1和BRCA2的蛋白来进行准确的DNA修复，然而，这些天生携带功能缺陷的BRCA基因的个体往往会患上乳腺癌和卵巢癌，最近研究人员在胰腺癌和前列腺癌中也发现了BRCA突变以及相关的同源重组问题。因此，识别出HR缺陷的癌症患者已经成为了这一研究领域的优先事项，部分是因为诸如此类癌细胞对于能破坏DNA的靶向性疗法较为易感，为了找到HR缺陷的患者，标准的实验室测试就会在癌细胞的DNA中寻找“疤痕”，当使用草率的备用修复过程而不是HR来产生特定的突变模式时就会发生这种情况。

尽管准确的疤痕诊断能提供更有针对性的治疗，但研究人员一直对在HR缺陷的癌症中所发现的疤痕的微妙之处感到困惑，这样的疤痕会在DNA代码（序列）中产生非常小的错误，其在显微镜下是看不见的，然而，HR缺陷的细胞会在更大的称之为染色体的DNA结构中表现出剧烈的结构重排，其在显微镜下是可见的。为了解决这一矛盾，研究者Marcin Imielinski等人应用在实验室中开发的“基因组图谱”技术来检测大量的DNA结构变化，这些DNA改变会重排、复制并删除染色体的巨大部分。

此外，研究人员分析的DNA分子的长度是癌症分析中通常测定的DNA分子长度的100倍，应用这些方法，研究人员识别出了相互对（reciprocal pairs），其是HR缺陷中的新型疤痕类型，通过分析数千个癌症基因组，研究人员表示，当HR失败时，相互对就会产生在显微镜下可见的特定染色体改变，从而就能更好地解释HR缺陷细胞中的生物学特性。研究者表示，长分子告诉我们，这些疤痕来自于两种备用的修复机制，即同源独立性复制重启和单链退化机制，其或能促使HR缺陷的癌细胞存活，而阻断这一机制或许就代表了治疗这些癌症的新方法。

研究人员指出，这项新技术需要使用一种名为全基因组测序（WGS）的新技术，但WGS的成本目前正在下降，利用这种技术或能找到更多HR缺陷患者，并将其与靶向性疗法相匹配。综上，本文研究结果表明，BRCA1或BRCA2缺乏症所特有的重排类型或许是HR缺陷细胞中细胞遗传遗传畸变的来源。

原始出处：

Setton, J., Hadi, K., Choo, ZN. et al. Long-molecule scars of backup DNA repair in BRCA1- and BRCA2-deficient cancers. Nature (2023). doi：10.1038/s41586-023-06461-2