阿尔茨海默病患者易怒神经机制揭示

阿尔茨海默病患者往往易被激惹，表现为极易生气、激动、愤怒，甚至有攻击行为。记者7日从中国科学院昆明动物研究所获悉，该所研究团队近日在国际期刊《细胞通讯》发表研究论文，揭示了该病易激惹症状发生的神经环路机制，同时也为前额叶皮层神经元分类提供了新依据。

阿尔茨海默病是影响老年人群健康的最主要神经退行性疾病之一，其病因与发病机理十分复杂。临床上，除认知功能障碍，抑郁焦虑、攻击行为增加、节律异常、幻听幻视等常伴症状，不仅严重地影响患者和看护人员的生活质量，还可能加速患者认知功能的减退，但其发生发展的神经环路机制尚不清楚。

此前研究发现，大脑前端的内侧前额叶皮层在阿尔茨海默病病变进展中起着重要作用，而投射到丘脑、上丘以及脑干等端脑外区域的锥体束神经元，又重点调控摄食、攻击、睡眠、情绪等非认知功能。根据投射和表达特征，这些神经元被分为A型和B型两类，但它们在病变中是否存在不同的病理学变化、对精神症状的发生是否发挥不同作用仍待研究。

针对这些科学问题，中国科学院昆明动物研究所李家立课题组利用阿尔茨海默病小鼠模型，发现两类神经元的内在兴奋性表现大相径庭：以投射到丘脑为首的A型脑外区域的锥体束神经元，表现出内在兴奋性增强和动作电位发放增加；而以投射到脑干为主的B型脑外区域的锥体束神经元，却表现出动作电位容纳能力降低和动作电位发放减少。其中，A型脑外区域锥体束神经元的兴奋性增加，会导致模型小鼠攻击行为增加，通过化学遗传手段调控该类神经元的兴奋性，可双向调控小鼠的攻击行为。

此外，研究人员还通过对比两类神经元转录组学的差异，将A型脑外区域的锥体束神经元电生理异常的机制定位于电压门控钾离子通道（Kv6.3），用免疫荧光、蛋白免疫印迹等手段可确定降低此类神经元的表达；并通过Kv6.3的过表达，可逆转电生理异常以及攻击行为增加。研究将有助于深入解析阿尔茨海默病神经精神症状的发生机制，并为临床治疗提供新的思路。